汉高祖元年（公元前206年）八月，曹参跟随刘邦攻打三秦（项羽将秦国故地分封给了三个秦朝降将，即雍王章邯，塞王司马欣，翟王董翳，后世称其为三秦）的军队，其间守卫景陵（今湖北省天门市）二十多天，击败了三秦将领章平的军队，于是刘邦将宁秦（今陕西省华阴市）作为封邑赏赐给他。而在汉军从汉中向东多次打败敌军、包围雍王章邯、攻入咸阳的战役中，曹参也跟随着刘邦。至此曹参帮助刘邦基本得到了关中地区。 之后曹参作为将军围攻在废丘（今陕西省兴平市东）的章邯，又作为中尉跟随刘邦从临晋关（今陕西省大荔县东北）出兵向东。后来王武、程处、柱天侯先后在各自领地反叛刘邦时，他领军将其全部击败。随后曹参又在昆阳（今河南省叶县附近）进攻羽婴，接着又一路攻打到荥阳（今河南省荥阳市）。
