1950年退守台湾后，蒋介石授意蒋经国成立总统府机要室资料组，全面整合全台情报机构，首要目标便是瓦解军统遗留势力，逼迫毛人凤、毛森交出大陆潜伏人员完整名单。名单是毛人凤立足情报界的核心底牌，一旦全盘上交，他将失去不可替代性，权势根基会被彻底掏空，因此他采取表面顺从、暗中截留的软抵抗策略。他上交公开存档副本应付检查，保险柜中私藏包含单线潜伏人员、秘密经费、江山帮人脉的绝密名单，以此作为和蒋经国博弈的筹码。

此前毛人凤侦破吴石案立下大功，深受蒋介石嘉奖，内心愈发自负，自认是无可替代的军统接班人，既低估了蒋经国全盘接管情报体系的决心，也误判蒋氏父子会给他留足权力余地。双方拉锯期间，1952年杜长城案爆发，成为压垮毛人凤的关键节点。杜长城是毛人凤心腹，借海防爆破项目贪污经费孝敬毛人凤妻子，甚至密谋绑架蒋经国，事发后蒋介石下令将杜长城等人枪决，蒋经国借此砍掉毛人凤左膀右臂，不断蚕食其职权。

1955年台湾情报机构改制，保密局拆分改组为国防部情报局，保防侦查实权划归调查局，毛人凤虽挂名局长，但所有事务必须经由蒋经国审批，被彻底架空。几番权斗落败后，毛人凤心境郁结，不到六十岁便郁郁离世。